Úvod Vitamín B12 (kobalamín) patrí do skupiny vitamínov rozpustných vo vode. Pre život človeka je nevyhnutný. Ľudské telo ho nie je schopné syntetizovať, a preto sa musí do tela dostávať z potravy. Najvýznamnejším zdrojom vitamínu B12 v potrave je mäso, najmä vnútornosti, ryby, vajcia, mlieko a mliečne výrobky. V menšom množstve sa nachádza vo fermentovaných mliečnych výrobkoch a kyslej kapuste. Človek denne skonzumuje asi 2,4 ug vitamínu B12, z tohto prijatého množstva sa absorbuje len asi 50 – 60 % (1, 2). Tabuľka 1 zobrazuje zdroje vitamínu B12. Tabuľka 1 Dostupnosť vitamínu B12 v potrave. Obsah vitamínu B12 Potraviny Vysoký (> 2 ug/100 g) Mäso, živočíšne vnútornosti, ryby Priemerný (0,3 – 2 ug/100 g) Mlieko a mliečne výrobky Nízky (< 0,3 ug/100 g) Mliečne fermentované a bakteriálne kontaminované rastlinné výrobky, napr. kyslá kapusta Absorpcia vitamínu B12 prebieha dvojakým spôsobom. Najvýznamnejším je aktívna absorpcia, pre ktorú je potrebný vnútorný faktor (intrinsic factor – IF), tvorený parietálnymi bunkami sliznice žalúdka. Po prijatí vitamínu B12 sa tento naviaže v žalúdku na IF a spolu s ním putuje do terminálneho ilea, kde sa aktívne vstrebáva. Malé množstvo vitamínu B12 (cca 5 %) sa vstrebáva pozdĺž celého tenkého čreva pasívnou difúziou, ktorá nevyžaduje prítomnosť IF (1, 3). Ak pacient dostáva vysoké dávky vitamínu B12, pasívna absorpcia je dostatočná pre náhradu deficitu tohto vitamínu. V systémovej cirkulácii sa kobalamín viaže na transkobalamín a väzbou na jeho receptory vstupuje do tkanív. Kobalamín má mnoho účinkov, z ktorých dominuje vplyv na regeneráciu krvných elementov a neurologické funkcie. Na celulárnej úrovni pôsobí ako esenciálny kofaktor pre viaceré enzýmy vrátane metionín-syntázy a metyl-malonyl koenzým A-mutázy. Aktivity týchto enzýmov sú dôležité pri metabolizme proteínov, lipidov, RNA a pri syntéze hemoglobínu. Naše poznatky o fyziologickom význame vitamínu B12 sa v posledných rokoch výrazne rozšírili. Význam pre hemopoézu (erytropoézu, leukopoézu a trombocytopoézu) je dobre známy. Známe je aj klasické ochorenie z nedostatku vitamínu B12, t. j perniciózna anémia. Ďalším dôležitým fyziologickým účinkom tohto vitamínu je aj jeho pôsobenie v nervovom systéme. Kobalamín je dôležitý pre syntézu neurotransmiterov a vznik myelínovej vrstvy nervových vláken, čo má význam pre vedenie nervových vzruchov. Takisto je veľmi dôležitý pre tvorbu DNA a s tým súvisiacu obnovu a proliferáciu buniek (4). U nás, ako aj v celej strednej Európe sa s avitaminózou B12 prakticky nestretávame. Hypovitaminóza je však častejšia, než sa doposiaľ uvádzalo. Deficit vitamínu B12 Za normálne hladiny vitamínu B12 sa považuje úroveň medzi 200 – 900 pg/ml, alebo 150 – 660 pmol/l. Hodnoty menej ako 200 pg/ml svedčia o jeho nedostatku a hodnoty 200 – 400 pg/ml poukazujú na rizikových pacientov z hľadiska deficitu vitamínu B12. Uvádza sa, že 50 % pacientov so subklinickým deficitom B12 má normálne hladiny B12 v sére. Je známe, že vekom hladina vitamínu B12 klesá a jeho deficit, t.j. hladina nižšia ako 148 pmol/l (200 pg/ml) sa vyskytuje v populácii u cca 5 – 6 % osôb (5). V USA sa pohybuje prevalencia deficitu vitamínu B12 cca 3 % v populácii osôb vo veku 20 – 39 rokov, cca 4 % v populácii 40 – 59 rokov a 6 % u osôb nad 60 rokov veku. Avšak subklinický deficit tohto vitamínu, t. j. hladiny 148 až 220 pmol/l, sa predpokladá až u 20 – 25 % populácie (6). Najčastejšie príčiny deficitu vitamínu B12 sú zhrnuté v tabuľke 2. Prevalencia hypovitaminózy B12 je v populácii nad 60 rokov vysoká. Ukázala to práca autorov Sharma et al., ktorá sledovala hladiny vitamínu B12 v populácii osôb nad 60 rokov. Autori zistili, že viac než 60 % osôb vo veku 60 rokov a viac malo nízke hladiny tohto vitamínu (7). Ďalšou rizikovou skupinou pre nedostatok vitamínu B12 sú vegetariáni a najmä vegáni. V literatúre sa uvádza, že cca 52 % vegánov má hypovitaminózu B12, pričom subnormálny status vitamínu B12 u osôb – vegetariánov alebo vegánov je až 50 – 70 % (8). Vitamín B12 – deficit a liečba Ročník 28 2024 Číslo 1-2 Štandardný diagnosticko-terapeutický postup 70. metodický list racionálnej farmakoterapie
2 www.herba.sk Tabuľka 2 Najčastejšie príčiny deficitu vitamínu B12 (upravené podľa Shipton et al) (6) Nízky príjem Vegetariáni, vegáni, alkoholizmus, vek nad 60 rokov Autoimunita Perniciózna anémia (deficit IF) Malabsorpcie Atrofická gastritída, gastritída asociovaná s Helicobacter pylori Crohnova choroba, celiakia, chronická pankreatitída Chirurgické výkony Gastrektómia, resekcia ilea Genetické príčiny Deficit transkobalamínu Lieky Metformín, inhibítory protónovej pumpy, H2-blokátory Medzi najčastejšie lieky, ktorých dlhodobé užívanie zvyšuje riziko deficitu vitamínu B12 patria inhibítory protónovej pumpy (PPI) a metformín. Dlhodobé užívanie PPI sa v posledných rokoch najmä v staršej populácii pacientov výrazne zvýšilo. Viaceré štúdie potvrdili, že pri chronickom užívaní PPI je riziko hypovitaminózy B12 signifikantne vyššie. U pacientov nad 50 rokov už viac než dvojročné užívanie PPI zvyšuje riziko deficitu až o 65 % a u pacientov nad 60 rokov už pri ročnom užívaní PPI stúpa riziko o 70 % (9). Aj metformín patrí medzi často používané lieky v populácii, pretože výskyt metabolického syndrómu a s ním spojenej inzulínovej rezistencie a diabetu 2. typu výrazne stúpa. Metformín významne ovplyvňuje absorpciu vitamínu B12 viacerými mechanizmami, t. j. znižuje intestinálnu motilitu, narušuje enterohepatálnu cirkuláciu vitamínu, zvyšuje jeho vychytávanie v pečeni a taktiež ovplyvňuje aj produkciu IF (10). Zistilo sa, že diabetici liečení metformínom majú 3-násobne vyššie riziko deficitu vitamínu B12 oproti nediabetikom. Toto riziko sa zvyšuje so stúpajúcou dávkou metformínu a s dĺžkou liečby (11). Zároveň sa ukázalo, že pacienti užívajúci metformín, majú vyšší výskyt periférnej neuropatie, a taktiež majú aj vyšší výskyt autonómnej neuropatie, na ktorých sa pravdepodobne podieľa aj hypovitaminóza B12. Z uvedeného dôvodu sa odporúča pri dlhodobom užívaní metformínu monitorovať hladiny vitamínu B12, pritom časť autorov odporúča už aj jeho profylaktické podávanie (12, 13). Vitamín B12 a onkologickí pacienti V posledných rokoch sa vedú diskusie o tom, či je bezpečné užívať vitamín B12 v priebehu onkologického ochorenia. Vzhľadom k úlohe vitamínu B12 v procese delenia buniek sa na prvý pohľad zdá, že by sme mali byť opatrní v jeho suplementácii u onkologických pacientov. Je však dôležité si uvedomiť, že onkologických ochorení je viacero typov, takže napr. pacienti s karcinómom žalúdka liečení pomocou gastrektómie sú na podávaní vitamínu B12 závislí. Aplikácia vitamínu B12 je rovnako nevyhnutná pri terapii nemalobunkového karcinómu pľúc alebo malígneho mezoteliómu pleury pemetrexedom (14). S deficienciou vitamínu B12 sú spojené aj neuroendokrínne nádory tenkého čreva (karcinoidy). Vzhľadom k tomu, že je vitamín B12 nevyhnutný pre syntézu červených krviniek a nervové funkcie je určite vo výžive onkologických pacientov dôležitý, aby sa minimalizovali nežiaduce účinky ako anémia, oslabená imunita a kognitívne ťažkosti. Všetci jedinci s dokázaným deficitom vitamínu B12, pacienti s onkologickým ochorením a dokázaným laboratórnym/klinickým deficitom vit. B12 (kombinácia rizík: vyšší vek, cukrovka, stravovacie návyky, konkomitantná liečba: antacidá, inhibítory protónovej pumpy a pod.) by mali byť liečení, pokiaľ neexistuje vážny dôvod, prečo tak neurobiť. Súčasné znalosti nie sú dostatočné na to, aby úplne opísali súvislosť medzi tumorigenézou a metabolizmom vitamínu B12. V odbornej literatúre nie sú k dispozícii klinické údaje, ktoré by potvrdzovali spojitosť medzi zvýšeným príjmom vitamínu B12 a progresiou prebiehajúceho onkologického ochorenia. Intuitívne väčšina odborníkov vidí možné dôsledky nedostatku vitamínu B12 v narušení imunitného systému a tým aj v možnej príčinnej súvislosti s rozvojom malignity. Niektoré štúdie nepodporujú hypotézu, že by jeho zvýšený príjem mohol znižovať riziko malignity (15, 16). Klinická manifestácia deficitu vitamínu B12 Deficit vitamínu B12 je spojený nielen s klinickou symptomatológiou, ale aj so zvýšením hladiny homocysteínu v sére, prípadne so zvýšením koncentrácie kyseliny metylmalónovej v sére (MMA). Klasickou manifestáciou sú príznaky anémie, t. j. slabosť, únava, atrofická glositída, ragády v dutine ústnej a pod. Štúdie z posledných rokov uvádzajú aj vyššie riziko rekurentných aftóznych stomatitíd, ktoré po substitučnej liečbe regredujú (17). V klinickej praxi sa pomerne často podceňuje neurotropný význam vitamínu B12, avšak príznaky zo strany nervového systému sú časté a veľmi variabilné. Zahŕňajú prejavy poškodenia periférneho nervového systému (parestézie, hyporeflexia), autonómneho nervového systému (posturálna hypotenzia, inkontinencia, impotencia a pod), ale aj ďalšie prejavy poškodenia CNS, medzi ktoré patria najmä kognitívne poruchy, depresívne stavy a príznaky poškodenia miechy, ako napríklad ataxia a pod. (1) (obr. 1). Nedávna štúdia potvrdila, že až 81 % pacientov s deficitom vitamínu B12 má periférne neurologické prejavy, najmä parestézie, čo je významne vyššie percento, než u osôb bez hypovitaminózy B12 (1). Takisto prevalencia deficitu vitamínu je vysoká u pacientov s depresiou, anxietou, insomniou a podobnými prejavmi. Suplementácia vitamínom B12 môže zlepšiť frontálne funkcie u osôb s kognitívnym poklesom (18). Je dôležité si uvedomiť, že u diabetikov s deficitom vitamínu B12 môže periférna neuropatia imitovať diabetickú polyneuropatiu (12). Okrem uvedených príznakov, deficit vitamínu B12 sa v súlade so závermi viacerých štúdií dáva do súvisu so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom a kardiovaskulárnou mortalitou, ako dôsledok pretrvávajúcich vyšších hladín homocysteínu, (kardiovaskulárny rizikový faktor) (19). Laboratórna diagnostika V laboratórnom hematologickom náleze je u pacientov s deficitom vitamínu B12 prítomná anémia s vysokým stredným objemom erytrocytov (MCV), tzv. makrocytová, prípadne megaloblastová anémia. Ďalšími nálezmi pri vyšetrení hemogramu sú neutropénia, trombocytopénia a hypersegmentácia jadier neutrofilov. Môže byť prítomná mierna hyperbilirubinémia. Hladina sérového kobalamínu menej ako 200 pg/ml poukazuje na významný deficit vitamínu B12. Koncentrácia v sére medzi 200 a 400 pg/ml svedčí o rizikovom pacientovi. Štúdie uvádzajú, že až 50 % pacientov so subklinickým nedostatkom, môže mať hodnoty kobalamínu
3 www.herba.sk v norme. Za citlivejší ukazovateľ sa preto považuje vyšetrenie aktívneho vitamínu B12, t. j. holotranskobalamínu, ktorého hladina < 35 pmol/l naznačuje významný deficit. Hodnoty 35 – 50 pmol/l ukazujú na rizikového pacienta a koncentrácia nad 50 pmol/l sa považuje za normálnu. Hladina homocysteínu je nešpecifickým markerom nedostatku vitamínu B12 a jeho sérová koncentrácia > 10 pmol/l odráža deficit B12. Vyššia hladina homocysteínu však býva prítomná aj pri deficite kyseliny listovej (5, 6). Možnosti liečby deficitu vitamínu B12 Pri preukázanom deficite vitamínu B12, je potrebné indikovať jeho substitúciu. Donedávna jedinou možnosťou, ako substituovať vitamín B12, bola injekčná forma. Táto forma sa stále používa najmä pri liečbe klasickej pernicióznej anémie. Schéma dávkovania kobalamínu parenterálne (i.m.) u pacientov s megaloblastovou anémiou je nasledujúca: 1x denne 1000 ug počas 10 dní, následne 1x týždenne počas 4 týždňov a potom 1x mesačne dlhodobo (21). Od r. 2022 je v SR dostupná aj forma perorálna, ktorá prináša viaceré výhody pre niektorých pacientov s deficitom vitamínu B12 a v dávke 1000 ug denne predstavuje vhodnú alternatívu k injekčnej forme. Táto liečba vychádza z poznatku o pasívnom vstrebávaní B12 v čreve. K dostatočnému vstrebaniu touto cestou je však potrebné podať aj dostatočne vysokú dávku B12, t. j. 1000 ug denne. Užívanie je pohodlnejšie a medzi vhodných kandidátov na perorálnu aplikáciu patria najmä pacienti v pokročilom veku, so sarkopéniou, pacienti na antikoagulačnej liečbe, alebo s krvácavými stavmi, kde je riziko vzniku hematómov po injekčnom podávaní, pacienti s non compliance, prípadne tí, ktorí trpia ľahším deficitom vitamínu B12. Liečba sa začína dávkou 1000 ug p.o. 1x denne minimálne 8 týždňov (obdobie saturácie) a pokračuje ďalej, kedy sa prehodnotia nálezy a ďalšie dávkovanie (uvedené v tabuľke 3) (5). Tabuľka 3. Schéma perorálnej liečby nedostatku vitamínu B12 po období saturácie (Češka a spol, 2022) (5) Pacient so sérovými hodnotami B12 z doby saturácie Dávkovanie po 8 týždňoch inciálnej liečby 211 – 281 pg/ml 2000 ug p.o. 1x týždenne 281 – 380 pg/ml 2000 ug p.o. 1x týždenne a do 26. týždňa verifikovať hodnoty > 380 pg/ml 1000 ug p.o. 1x týždenne Štúdia autorov Chan a spol ukázala, že aj u pacientov s pernicióznou anémiou bolo podávanie perorálnej formy vitamínu B12 rovnako efektívne ako pri jeho parenterálnej aplikácii (18). V súčasnosti sa diskutuje o liečbe deficitu vitamínu B12 u pacientov s malígnymi ochoreniami. Nedávne štúdie však nepotvrdili dôkazy o tom, že vyššie hladiny vitamínu B12 v sére, alebo jeho zvýšený príjem, prípadne farmakologická liečba, by boli kauzálne spojené Obr. 1 Klinické manifestácie deficitu vitamínu B12 (upravené podľa Stabler, SP) (20).
4 www.herba.sk s malignitami. Preto aj deficit vitamínu B12 u onkologických pacientov je potrebné liečiť, aby sme zabránili jeho hematologickým a neurologickým dôsledkom (13). Záver Deficit vitamínu B12 je v populácii častou hypovitaminózou, predovšetkým v rizikových skupinách osôb (vek nad 60 rokov, dlhodobá liečba PPI, diabetici liečení metformínom, vegáni a pod). Jeho prejavom je nielen anémia s vysokým MCV, ale aj neurologické a neuropsychiatrické príznaky vrátane poruchy kognitívnych funkcií. U rizikových skupín je preto potrebné kontrolovať hladiny vitamínu B12 a každý deficit liečiť. Perorálna forma tohto vitamínu predstavuje vhodnú alternatívu k injekčnej forme, menej zaťažuje, je rovnako efektívna a odporúčaná u vybraných skupín pacientov. Literatúra 1. Ankar A, Kumar A. Vitamin B12 Deficiency. 2022 Oct 22. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 28722952. 2. Gille D, Schmid A. Vitamin B12 in meat and dairy products. Nutr Rev. 2015 Feb;73(2):106-15. 3. Sobczyńska-Malefora A, Delvin E, McCaddon A, Ahmadi KR, Harrington DJ. Vitamin B12 status in health and disease: a critical review. Diagnosis of deficiency and insufficiency - clinical and laboratory pitfalls. Crit Rev Clin Lab Sci. 2021 Sep;58(6):399-429. 4. Smith AD, Warren MJ, Refsum H. Vitamin B12. Adv Food Nutr Res. 2018;83:215-279. 5. Češka R, Kvapil M, Lukáš M: Vitamin B12 – proč, kdy a jak? Súč. Klin. Prax, 2022, 1:11-16 6. Shipton MJ, Thachil J. Vitamin B12 deficiency - A 21st century perspective. Clin Med (Lond). 2015 Apr;15(2):145-50. 7. Sharma R, Wanjari MB, Raut A, Gujar S, Gledina A, Kantode VV, Munjewar PK. Estimation of Serum Vitamin B12 Levels Among the Elderly Population of Wardha City: A Cross-Sectional Study. Cureus. 2022 Aug 20;14(8):e28194. 8. Fernandes S, Oliveira L, Pereira A, Costa MDC, Raposo A, Saraiva A, Magalhães B. Exploring Vitamin B12 Supplementation in the Vegan Population: A Scoping Review of the Evidence. Nutrients. 2024 May 10;16(10):1442 9. Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013 Dec 11;310(22):2435-42. 10. Sayedali E, Yalin AE, Yalin S. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. World J Diabetes. 2023 May 15;14(5):585-593. 11. Khattab R, Albannawi M, Alhajjmohammed D, Alkubaish Z, Althani R, Altheeb L, Ayoub H, Mutwalli H, Altuwajiry H, AlSheikh R, Purayidathil T, Abuzaid O. Metformin-Induced Vitamin B12 Deficiency among Type 2 Diabetes Mellitus› Patients: A Systematic Review. Curr Diabetes Rev. 2022 Apr 18. doi: 10.217 4/1573399818666220418080959. Epub ahead of print. PMID: 35440313. 12. Bell DSH. Metformin-induced vitamin B12 deficiency can cause or worsen distal symmetrical, autonomic and cardiac neuropathy in the patient with diabetes. Diabetes Obes Metab. 2022 Aug;24(8):14231428. 13. Al-Fawaeir S, Al-Odat I. Influence of metformin intake on serum vitamin B12 levels in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2022 Dec 30;17(12):e0279740. 14. de Roovaart HJV, Stevens MM, Goodridge AE, Baden KR, Sibbit BG, Delaney E, Haluschak J, Kathula S, Chen AMH. Safety and efficacy of vitamin B in cancer treatments: A systematic review. J Oncol Pharm Pract. 2024 Apr;30(3):451-463. 15. Obeid R. High Plasma Vitamin B12 and Cancer in Human Studies: A Scoping Review to Judge Causality and Alternative Explanations. Nutrients 2022, 14(21), 4476. 16. Todorova TT, Ermenlieva N, Tsankova G. Vitamin B12: Could It Be a Promising Immunotherapy? Immunotherapy - Myths, Reality, Ideas, Future. Intech Open, 2017. ISBN 978-953-51-3106-92017. 17. Taleb R, Hafez B, El Kassir N, El Achkar H, Mourad M. Role of vitamin B12 in treating recurrent aphthous stomatitis: A review. Int J Vitam Nutr Res. 2022 Oct;92(5-6):423-430. 18. Zhou L, Bai X, Huang J, Tan Y, Yang Q. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutr Hosp. 2023 Aug 28;40(4):724-731. 19. Liu Y, Geng T, Wan Z, Lu Q, Zhang X, Qiu Z, Li L, Zhu K, Liu L, Pan A, Liu G. Associations of Serum Folate and Vitamin B12 Levels With Cardiovascular Disease Mortality Among Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2022 Jan 4;5(1):e2146124. 20. Stabler SP. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013 May 23;368(21):2041-2. doi: 10.1056/NEJMc1304350. PMID: 23697526. 21. Chan CQ, Low LL, Lee KH. Oral Vitamin B12 Replacement for the Treatment of Pernicious Anemia. Front Med (Lausanne). 2016 Aug 23;3:38. Autori prof. MUDr. Ivica Lazúrová, DrSc., FRCP MUDr. Juraj Chudej, PhD Oponenti Doc. MUDr. Milan GROFIK, PhD. Doc. MUDr. Viera Fábryová, CSc. PharmDr. Ľubica Slobodová prof. MUDr. Jozef Holomáň, CSc. Štandardný diagnosticko-terapeutický postup Edícia: Odborné odporúčania pre klinickú prax Metodické listy racionálnej farmakoterapie Redakčná rada Jozef Holomáň – vedúci redaktor Ján Bielik, Viliam Foltán, Ján Gajdošík, Jozef Glasa, Ľubomír Jurgoš, Gustav Kováč, Milan Lehký, Ľubica Slobodová, Dominik Tomek Andrea Nýblová – výkonná redaktorka SZU, Limbová 12, 833 03 Bratislava, tel.: 02/59370 838, 02/59370 796, e-mail: jozef.holoman@szu.sk Vydáva Zdravotnícke vydavateľstvo HERBA, spol. s r. o., IČO 31 390 421, Bárdošova 3, 831 01 Bratislava, EV 5517/17, tel.: 02/5477 6683, www.herba.sk, občasník
RkJQdWJsaXNoZXIy MTYxNjU3OA==