Úvod Akútne hepatálne porfýrie (AHP) predstavujú skupinu zriedkavých metabolických chorôb, spôsobených genetickou mutáciou v jednom zo štyroch génov kódujúcich biosyntézu hému. Výsledkom je neúplný deficit enzýmov a hromadenie toxických metabolitov, ktoré vedú k príslušnej klinickej symptomatológii. Akútne hepatálne porfýrie zahŕňajú niekoľko ochorení, z ktorých najčastejšia je akútna intermitentná porfýria (AIP). Zriedkavejšie sa diagnostikuje porphyria variegata (VP), hereditárna koproporfýria (HCP). Všetky tri formy porfýrií sú autozomálne dominantné choroby, zatiaľ čo porfýria z deficitu dehydratázy 5-aminolevulovej kyseliny (ALAD) je autozomálne recesívna a jej výskyt je veľmi raritný (1). Akútna intermitentná porfýria (AIP) AIP je autozomálne domintnantá choroba spôsobená deficitom enzýmu hydroxymetylbilan-syntázy (HMBS). Je najčastejšou a najzávažnejšou formou akútnych porfýrií. Jej prevalencia v Európe sa odhaduje na 1 : 2000. Vyššia incidencia je vo Švédsku (1 na 1000 obyvateľov). Podobne vyšší výskyt bol zaznamenaný aj v určitých etnických skupinách v Španielsku a Argentíne. Symptomatické formy AHP sú však zriedkavejšie a postihujú približne jedného z 10 000 pacientov s AIP. Údaje z populačných genetických štúdií uvádzajú prevalenciu patogénnych variantov AIP medzi 1:1300 až 1:1780, t. j. oveľa vyššiu, než sa doteraz predpokladalo. AIP je genetické metabolické ochorenie s nízkou penetranciou (10 – 20 %). Ak vyjmeme špecifické populácie, odhadovaná penetrancia je však ešte nižšia, a to menej než 1%. AIP postihuje častejšie ženy ako mužov s pomerom cca 1,5-2 : 1. Typický vek, kedy sa začnú manifestovať klinické prejavy, je medzi 18. a 40. rokom. Pred pubertou sú klinické prejavy vrátane typických atakov veľmi zriedkavé (2,3). Diagnóza AIP je často oneskorená a môže trvať roky od prvých príznakov choroby. Je preto dôležité, aby lekár na toto ochorenie myslel a včas odoslal pacienta s nešpecifickými neurologickými prejavmi, prípadne neurčitými abdominálnymi bolesťami k príslušným odborníkom. Etiopatogenéza AIP Mutácia v HMBS géne, ktorý je lokalizovaný na chromozóme 11q24.1 – q24.2 pri AIP spôsobí asi 50 % deficit príslušného enzýmu. V súčasnosti je známych asi 500 mutácií génu HMBS. Deficit enzýmu HMBS spôsobí to, že pool hému v pečeni sa spotrebuje a začnú sa tvoriť intermediárne metabolity, t.j. porfyrínové prekurzory, ako je delta-aminolevulová kyselina (ALA) a porfobilinogén (PBG). Tieto metabolity sú zodpovedné za klinickú manifestáciu ochorenia (4,5). Patofyziológia poškodenia nervového systému Patofyziologickým mechanizmom neurotoxicity pri akútnom porfyrickom ataku (APA) je toxická akumulácia prekurzorov hému a dysfunkcia súvisiaca s nedostatkom hému. ALA je kľúčový neurotoxický metabolit pre porfyrický atak. ALA vstupuje do CNS pasívnou difúziou a aktívnym transportom v plexus chorioideus. Vnímavosť CNS je modifikovaná individuálnou genetickou variabilitou aktívnych transportných mechanizmov. ALA podlieha oxidácii s produkciou voľných kyslíkových radikálov a vzniku kyseliny dioxovalérovej, ktoré vedú k mitochondriálnemu poškodeniu. Myelín produkujúce bunky – Schwannove bunky a oligodendrocyty sú veľmi vnímavé na tieto metabolické zmeny a prispievajú k axonálnej motorickej neuropatii. ALA mení štruktúru feritínu, vedie k tzv. železom indukovanému oxidatívnemu stresu a tým prispieva k neuronálnemu poškodeniu. ALA narúša rovnováhu excitačných a inhibičných neurotransmiterov v CNS: ovplyvňuje GABA-ergnú signalizáciu a hustotu receptorov a zhoršuje vychytávanie glutamátu. Excitotoxicita je kľúčová pre vznik epileptických záchvatov a ďalšie symptómy encefalopatie (6,7). Poškodenie nervového systému je zároveň spôsobené nedostatkom hému, ktorý vedie k dysfunkcii mitochondrií a cytochrómov, zhoršenej oxidačnej fosforylácii a energetickému zlyhávaniu. Nedostatok hému vedie Akútna intermitentná porfýria Ročník 29 2026 Číslo 1-2 Štandardný diagnosticko-terapeutický postup 71. metodický list racionálnej farmakoterapie
2 www.herba.sk k poruchám neuronálnej signalizácie, ktoré vedú k zhoršenej neuronálnej diferenciácii, strate neuritov a apoptóze. Súčasťou je poškodenie signalizácie oxidu dusnatého (NO) – zníženie jeho biologickej dostupnosti, čo prispieva k autonómnej dysfunkcii, gastrointestinálnej dysmotilite a vazogénnemu edému podobnému tzv. PRES syndrómu (syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie). Medzi ďalšie patofyziologické mechanizmy neurotoxicity pri AHP patrí narušenie cesty tryptopfán-kinuretín (ovplvyňuje serotonín, glutamatergnú signalizáciu a glukoneogenézu), zníženie syntézy melatonínu s poruchou cirkadiánnych rytmov a deficit vitamínu B6 vedúcemu k náchylnosti k epileptickým záchvatom a neuropatii (8). Viaceré faktory môžu indukovať akútny porfyrický atak, medzi najčastejšie induktory patria: alkohol, infekcie, nízkokalorický príjem, reprodukčné hormóny a lieky, ktoré sú zverejnené v zozname Epnet (European Porphyria network) (14). Najčastejšie spúšťače, ktoré môžu vyvolať porfyrický atak, sú uvedené v tabuľke 1. Klinický obraz Neuroviscerálne akútne porfyrické ataky (APA) sú najdramatickejším klinickým prejavom AIP, typicky spúšťaným vonkajšími činiteľmi. Predstavujú širokú škálu neurologických prejavov. Intenzívna bolesť brucha je dôsledkom postihnutia autonómneho nervového systému v splanchnickej oblasti, jedná sa o bolesť brucha sprevádzanú zápchou, hnačkami, nevoľnosťou a/alebo vracaním. Súčasťou symptómov býva aj tachykardia (alebo arytmie), hypertenzia, posturálna hypotenzia, potenie a poruchy sfinkterov. Môže imitovať akútnu brušnú príhodu a často sa pacient ocitne najskôr na chirurgickej ambulancii. Periférna neuropatia sa zvyčajne prejavuje ako akútna chabá obrna. Začína sa na horných končatinách a proximálnych svaloch na rozdiel od syndrómu GuillainBarré (GBS), s ktorým je často zamieňaná. Klinický obraz poškodenia periférneho nervového systému pri akútnom ataku môže byť široký, od fokálnej neuropatie až po akútnu, závažnú, prevažne motorickú polyneuropatiu s kvadruparézou, napodobňujúcu GBS. Môžu sa vyskytovať aj poruchy citlivosti. Podobne ako pri GBS, môže byť poškodenie periférneho nervového syndrómu sprevádzané život ohrozujúcimi komplikáciami ako sú respiračné zlyhanie (v dôsledku postihnutia bráničného nervu) alebo bulbárna paralýza - porucha reči s poruchou prehĺtania. Poruchy centrálneho nervového systému (CNS) sa môžu objaviť počas celého priebehu APA. Manifestujú sa encefalopatiou (poruchy vedomia s poruchami správania sprevádzané psychiatrickými symptómami (depresívne črty, podráždenosť, halucinácie, psychotické prejavy), epileptickými záchvatmi (fokálne, tonicko-klonické, myoklonické). V dôsledku syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH) býva v klinickom obraze hyponatrémia. Chronické príznaky a prejavy súvisiace s ochorením sú tiež časté a zvyčajne zahŕňajú chronickú bolesť, poruchy spánku, poruchy nálady a chronickú únavu. (1) Diagnostika AIP Akútna intermitentná porfýria (AIP) je diagnóza, na ktorú treba v rámci diferenciálnej diagnostiky akútnej bolesti brucha v kombinácii s hyponatriémiou a neurologickými symptómami myslieť. Pri akútnom záchvate AIP vieme pri podrobnej anamnéze identifikovať aj spúšťač záchvatu (tabuľka 1). Laboratórna diagnostika Pri bežnom laboratórnom biochemickom vyšetrení býva u pacientov s APA často prítomná hyponatriémia, od miernej až po závažnú. Hyponatriémia je dilučná (hypoosmolárna) a má laboratórny obraz syndrómu inadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). Jeho súčasťou býva aj hypokaliémia, ktorá je obvykle mierna. Bežným biochemickým nálezom je aj hypomagnezémia. Taktiež môže byť prítomná mierna elevácia hepatálnych enzýmov, najmä AST a ALT. V krvnom obraze býva prítomná mierna leukocytóza (9, 10). Diagnostika AIP sa opiera o stanovenie celkových porfyrínov v moči, ktoré sú zvýšené (viac ako 200 µg/l) s následným vyšetrením moču vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s fluorescenčnou detekciou na frakcie močových porfyrínov - kyseliny aminolevulovej (ALA) a porfobilinogénu (PBG ) (10, 11) Laboratória stanovujú kvantitatívnu hodnotu ALA a PBG buď z jednorazového moču (10 ml), alebo 24 hodinového moču 100 ml s uvedením celkového množstva moču/24 hod. Odber moču musí byť do zatmavenej nádoby a následne uchovávaný a transportovaný v chlade (4 stupne Celzia ) do laboratória. Stabilita analytov je závislá na teplote uchovávanej vzorky tabuľka 2. Pri akútnom záchvate AIP sú hodnoty ALA a PBG obvykle 20- až 200-násobne vyššie oproti referenčnému intervalu (pre U-ALA/kreatinín 1 – 5 mmol/l, pre U-PBG 0,1 – 0,8 mmol/l). V čase remisie však môžu byť hodnoty ALA a PBG v norme. V prípade podozrenia na AIP aj v čase remisie, je možné chromatografické vyšetrenie stolice na porfyríny (5 g vzorka), vyšetrenie emisného maxima plazmatických porfyrínov a vyšetrenie enzymatickej aktivity HMBS v erytrocytoch (9, 10) Tabuľka 1. Najčastejšie spúšťače ataku AIP (upravené podľa 1) Lieky Endogénne a metabolické faktory Environmentálne a fyzikálne faktory Barbituráty Hladovanie, kalorický deficit Fajčenie Antiepileptiká Hormonálne fluktuácie Alkohol Hormóny (progesterón) Psychický stres Organické rozpúšťadlá Sulfónamidy, induktory CYP450 Fyzický stres Anestézia, operácia Ergotové deriváty Výrazná fyzická aktivita
3 www.herba.sk Diagnostika neurologických symptómov AIP Neurozobrazovacie a elektrofyziologické nálezy u pacientov s AHP sú v čase APA alebo chronickom štádiu nešpecifické. Pri vyšetrení mozgu magnetickou rezonanciou môžu byť detekované nešpecifické hyperintenzívne lézie v supratentoriálnej lokalizácii, najčastejšie v okcipitálnej alebo parietálnej oblasti, niekedy s obrazom PRES. U jednej pätiny pacientov sú zmeny ireverzibilné ale iba u malého počtu pacientov (5%) sú sprevádzané trvalým neurologickým deficitom. Angiografia u niektorých z nich odhalí prítomnosť vazokonstrikcie. (12) Elektroencefalografický (EEG) nález môže odhaliť fokálne alebo generalizované epileptiformné výboje so zmenami základnej aktivity. V čase akútnej symptomatiky odhalí rozsah cerebrálnej funkčnej poruchy. VideoEEG monitorovanie počas APA vylúči epileptický pôvod záchvatových bolestí brucha. (12) Elektromyografia (EMG) Klinický obraz poškodenia periférneho nervového systému pri akútnom ataku môže byť široký, od fokálnej neuropatie až po akútnu, závažnú, prevažne motorickú polyneuropatiu s kvadruparézou napodobňujúcou GBS. Pri EMG sú bežne pozorované denervačné zmeny. Ich rozsah závisí od načasovania vyšetrenia vo vzťahu k nástupu príznakov. EMG vykonané do 1 – 2 týždňov od nástupu neuropatie znázorňuje zníženú náborovú aktivitu bez zväčšenia motorických jednotiek. Fibrilačné potenciály sa vyvíjajú 2 – 4 týždne po nástupe neuropatie. Tieto nálezy sú častejšie v proximálnych ako distálnych svaloch a môžu zahŕňať aj paraspinálne svaly, čo naznačuje postihnutie nervových koreňov. Zdá sa tiež, že existuje predispozícia k poškodeniu radiálnych, ulnárnych a fibulárnych nervov v porovnaní s inými nervami, najmä v prípade pacientov, u ktorých sa vyvíjajú fokálne neuropatie alebo distálna slabosť. EMG vykonané neskôr v priebehu APA vykazuje reinervácie vo forme polyfázických potenciálov motorických jednotiek so zvýšenými amplitúdami a trvaním. Svaly s neúplnou reinerváciou môžu naďalej vykazovať spontánnu aktivitu medzi atakmi. Fascikulácie nie sú typické. Vzhľadom na predispozíciu k postihnutiu autonómnych a proximálnych motorických nervov sú bežné kondukčné EMG štúdie v ľahkých prípadoch porfyrickej neuropatie zvyčajne normálne. V závažnejších prípadoch dochádza k poklesu amplitúd zloženého motorického akčného potenciálu (CMAP), najmä v radiálnych a fibulárnych nervoch. Zníženie rýchlosti vedenia vzruchu a predĺženie vlny F je sprevádzané denervačnými zmenami na EMG a nízkymi CMAP, čo naznačuje sekundárne demyelinizačné zmeny, najčastejšie pozorované vo fibulárnych a tibiálnych motorických nervoch. Štúdie vedenia senzorických nervov sú zvyčajne v norme, ale u pacientov s ťažkou neuropatiou (kvadruplégia a respiračná porucha) môžu preukázať znížené až chýbajúce odpovede. Prevládajúce axonálne zmeny a nedostatok demyelinizačných znakov odlišujú porfyrickú neuropatiu od typického variantu GBS s akútnou zápalovou demyelinizačnou polyneuropatiou, ale možno ju zameniť s GBS variantom akútnej motorickej axonálnej neuropatie. Rozlíšenie porfyrickej neuropatie od axonálneho typu GBS je náročné a môže vyžadovať opakované elektrodiagnostické vyšetrenia a ďalšie laboratórne testy (12, 13). Mozgovomiechový mok Vyšetrenie likvoru pri porfyrickej neuropatii zvyčajne nachádza normálny počet buniek, glukózu a bielkoviny. Bolo však hlásených niekoľko prípadov hyperproteinorachie (až do 100 mg/dl). Genetická diagnostika AIP Prítomnosť ALA a PBG v moči nad referenčný interval indikuje genetické vyšetrenie pacienta na identifikáciu mutácie v géne pre enzým hydroxymethylbilán syntázu (HMBS). Laboratórna genetická diagnostika AIP je založená na identifikácii patogénnych variantov v géne HMBS nachádzajúceho sa na chromozóme 11. Produktom tohto génu je enzým hydroxymetylbilánsyntáza, ktorého deficit je v kauzálnej súvislosti s ochorením. AIP sa vyznačuje autozomálne dominantným typom dedičnosti, čiže pre klinickú manifestáciu stačí prítomnosť jednej patogénnej mutácie. Riziko prenosu na potomka je 50 %. Genetická predispozícia však ešte neznamená, že u pacienta prepukne ochorenie, lebo až 80 – 90 % nosičov patogénneho variantu zostáva počas celého života bez klinických príznakov (neúplná penetrancia ochorenia). AIP sa vyznačuje genetickou heterogenitou, nakoľko už bolo identifikovaných viac ako 500 rôznych patogénnych variantov v géne HMBS a väčšina z nich sa nachádza len v jednej alebo niekoľkých málo rodinách. To svedčí o veľkej rôznorodosti genetického podkladu ochorenia, čo môže komplikovať interpretáciu genetickej diagnostiky (1, 4, 9). Postup, odporúčania a metódy genetickej diagnostiky Pacient potvrdzuje informovaným súhlasom, že bol oboznámený s genetickým testom a že s ním súhlasí Na test a izoláciu DNA postačuje odber periférnej krvi (1ml v EDTA, po odbere je potrebné skúmavku jemne premiešať). Vzorka v EDTA je stabilná približne 48 hodín pri izbovej teplote. Ak je transport realizovaný neskôr, vzorku je možné uchovať v chladničke (2 – 8 °C, 2 až 8 dní), alebo ak sa vzorka skladuje dlhšie je potrebné ju zamraziť. DNA analýza zahŕňa cielené sekvenovanie všetkých 15 exónov a priľahlých intrónových oblastí génu HMBS metódou Sangerovho sekvenovania alebo metódou NGS (next generation sequencing), pričom sa dosahuje citlivosť približne 95 %. Doplnková metóda zachytávajúca aj veľké delécie alebo duplikácie v tomto géne (CNV analýza pomocou metódy MLPA – Multiplex Ligationdependent Probe Amplification) zvyšuje senzitivitu vyšetrenia takmer na 100 %. Tabuľka 2. Stabilita analytov ( Medirex) Stabilita U-5ALA U-PBG Porfyríny 4 stupňe Celzia 2-3 dni 2-3 dni 7 dní -20 stupňov Celzia 1 mesiac 1 mesiac 1 mesiac
4 www.herba.sk Odporúčaný čas trvania pre laboratórnu genetickú diagnostiku, vzhľadom na možnosť dostupnej terapie, je maximálne 1 mesiac V prípade potvrdenia genetickej mutácie pre HMBS je indikované genetické vyšetrenie prvostupňových príbuzných. Potvrdenie diagnózy: Po biochemickom náleze zvýšených hladín relevantných metabolitov - kyseliny delta- -aminolevulovej (ALA) a porfobilinogénu (PBG) v moči alebo stolici Preventívne vyšetrenie: U príbuzných osôb s AIP, aby sa predišlo akútnym atakom vyvolaným liekmi, diétou alebo stresom. Prenatálna/Preimplantačná diagnostika: V špecifických prípadoch v rámci plánovaného rodičovstva v závislosti od rodinnej anamnézy. (4) Diagnostický algoritmus AIP je uvedený na obr. 1. Diferenciálna diagnostika AIP Vzhľadom na svoju širokú klinickú manifestáciu, diferenciálna diagnostika AIP zahrňuje viacero patologických stavov: • iné akútne porfýrie: hereditárna koproporfýria, porfýria variegata a ďalšie • rôzne formy akútnych brušných príhod (peritonitída, akútna pankreatitída, intestinálna oklúzia, akútna cholecystitída, gastritída a pod), pyelonefritída, akútne zápaly malej panvy a ďalšie. • iné príčiny hypertonickej krízy, tachyarytmií, adrenokortikálna kríza a pod. • Guillan-Barre syndróm, akútne psychotické ataky, delírium (1). Liečba AIP Hlavným princípom liečby je odstránenie a prevencia spúšťača akútneho záchvatu AIP. Základný liečebný postup je zhrnutý v tabuľke č. 3. Liečbu môžeme rozdeliť na nešpecifickú a špecifickú. Nešpecifická liečba V prípade, že pacient s potvrdenou AIP prichádza pre akútny atak choroby je prvým opatrením diéta s vysokým obsahom sacharidov, alebo intravenózne podanie 10 % dextrózy v 0,45 % roztoku NaCl. Ak má pacient hyponatriémiu, je potrebné ju najskôr korigovať. Hyponatriémia Na minimalizáciu rizika závažnej hyponatriémie, ktorá môže vyvolať kŕče, je potrebná starostlivá liečba rovnováhy tekutín a vyhýbanie sa veľkým objemom hypotonických tekutín, najmä glukózy. Liečba by mala byť v súlade so štandardnými postupmi pre hodnotenie a liečbu hyponatriémie. Pri akútnej hyponatriémii s príznakmi zo strany CNS je indikované podanie 150 ml 3 % NaCl v i.v. infúzii počas 20 minút. Túto liečbu možno zopakovať v prípade, že sa nedosiahne zlepšenie vedomia pacienta alebo nedôjde k vzostupu S-Na o 5 mmol/l. Pri podávaní hypertonického roztoku by nemala hladina S-Na prekročiť 8 mmol/l počas 24 hodín, aby sa znížilo riziko osmotickej demyelinizácie. Pri hypokaliémii a hypomagnezémii substituujeme uvedené elektrolyty. (1,9,) Analgézia Pri akútnom ataku sú najúčinnejšie analgetiká na použitie opiáty (morfín, fentanyl) . U pacientov so sporadickými atakmi je bolesť zvyčajne veľmi silná, ale zvyčajne ustúpi do 7 dní. U týchto pacientov sa opiáty môžu voľne užívať počas trvania bolesti, mali by sa však vysadiť pred prepustením z nemocnice. U niektorých pacientov, najmä u tých s opakujúcimi sa atakmi, chronická neuropatická bolesť pokračuje aj po odznení akútneho ataku a je potrebné zvážiť alternatívne liečivá, napríklad gabapentinoidy. Obrázok 1. Diagnostický algoritmus AIP
www.herba.sk 5 Nauzea a vomitus sú konrolovateľné podávaním prochlórperazínu, chlórpromazínu a ondansetronu. Akútny záchvat je veľmi zriedkavo sprevádzaný ťažkou hypertenziou, hypertenznou encefalopatiou, záchvatmi a ischemickými zmenami na CT vyšetrení mozgu. Na prerušenie záchvatu je potrebné podať ľudský hemín (viď špecifická liečba) a symptomatická liečba sa musí poskytnúť v súlade so štandardnými postupmi, najlepšie na jednotke intenzívnej starostlivosti. Pri hypertenzii a tachykardii sú preferovanými medikamentmi betablokátory, ACE inhibítory a kalciové blokátory. (11, 14) Nutričná podpora Keďže zhoršená výživa môže negatívne ovplyvniť akútnu porfýriu, je dôležité podávať dostatočné množstvo kalórií, najlepšie ako potravinové doplnky bohaté na sacharidy perorálne alebo cez nazogastrickú sondu. Ak vracanie bráni enterálnemu podaniu, sacharidy sa môžu podať ako fyziologický roztok s 5 – 10 % glukózy, pričom dva litre poskytujú 100 – 200 g glukózy denne. Hneď ako sú pacienti schopní prijímať potravu perorálne, mali by prejsť na normálnu stravu, v ktorej sacharidy poskytujú 55 – 60 % energie potrebnej na udržanie ich hmotnosti (11, 14). Liečba neurologických prejavov U pacientov s epileptickými záchvatmi so stanovenou diagnózou porfýrie nie je vždy jednoduché retrospektívne rozhodnúť, či sa jednalo o akútne symptomatické záchvaty počas APA, alebo ide o súčasne sa vyskytujúcu epilepsiu. V prípade, že si stav vyžaduje nasadenie profylaktickej protizáchvatovej liečby, malo by ju predstavovať liečivá, ktoré nezvyšujú produkciu porfyrínov. Nie u všetkých protizáchvatových liečiv je známy ich porfyrinogénny efekt. Na lepšiu orientáciu v problematike slúžia stránky, ktoré zhromažďujú informácie o bezpečnosti liekov pre pacientov s AIP. V prípade rozvoja progresívnej svalovej slabosti v ataku ochorenia je kľúčový manažment základného ochorenia a symptomatická liečba bez porfyrinogénneho efektu (https://drugsporphyria.net) (15, 16). Špecifická liečba Mierne ataky môžu ustúpiť pri podpornej liečbe. Závažné ataky by sa mali liečiť intravenóznym hemínom. Sacharidy sú pri liečbe akútneho ataku porfýrie zastarané, s výnimkou situácií, keď hemín nie je dostupný. Hemín Normosang® (ľudský hemín, Recordati) je koncentrovaný roztok hému (250 mg hému na ampulku), v ktorom je hém stabilizovaný ako komplex s arginínom (267 mg), suspendovaný v zmesi etanolu (1 g) a propylénglykolu (4 g) doplnenej vodou na objem 10 ml. Odporúčaná dávka je 3 – 4 mg/kg telesnej hmotnosti denne (do 250 mg), podávaná počas štyroch po sebe nasledujúcich dní. Pre dospelých je často vhodné použiť dávku 250 mg bez ohľadu na ich hmotnosť. Požadovaný objem roztoku arginátu hému sa má zmiešať so 100 ml fyziologického roztoku bezprostredne pred infúziou do veľkej periférnej žily alebo cez centrálny venózny katéter počas 30 – 45 minút. Po zriedení sa hém stáva nestabilným a pri oneskorení sa môže agregovať. Po infúzii sa má žila dôkladne prepláchnuť fyziologickým roztokom vrátane bolusov s pozitívnym tlakom. Opakované používanie hemínu môže viesť k tromboflebitíde a znemožneniu povrchového venózneho prístupu s následnou potrebou centrálneho katétra. Časom sa tieto katétre môžu upchať usadeninami hému. Zriedenie ľudského hemínu v 100 ml 20 % ľudského albumínu namiesto fyziologického roztoku môže tieto problémy zmierniť a je preferovanou praxou v niekoľkých krajinách, hoci dôkazy sú obmedzené. Liečivo sa má podať čo najskôr po nástupe záchvatu každému pacientovi so závažnými príznakmi (silná bolesť, vracanie) alebo s komplikáciami (ako sú záchvaty, hyponatriémia alebo začínajúca neuropatia), a tiež každému pacientovi s anamnézou predchádzajúceho záchvatu komplikovaného neuropatiou. Pri miernom záchvate je vhodné počkať 24 hodín na spontánne ustúpenie záchvatu, pričom sa poskytnú podporné opatrenia a stav sa dôkladne monitoruje. Väčšina pacientov sa zlepší do 5 dní, ale u pacientov so závažnými záchvatmi kompliko- vanými neuropatiou môžu byť potrebné opakované kúry hemínu. Periférne kanyly je potrebné po infúzii hemínu dôkladne prepláchnuť a po každej dávke sa majú vymeniť, najlepšie striedaním rúk. Počas periférneho podávania sa má infúzia nepretržite monitorovať na extravazáciu, ktorá môže spôsobiť závažné poškodenie tkaniva. Najčastejším vedľajším účinkom je tromboflebitída, keď sa liek podáva Tabuľka 3. Možnosti liečby akútneho záchvatu AIP Nešpecifická liečba Identifikácia a odstránenie vyvolávajúceho faktoru lieky, hormonálna antikoncepcia, psychický stres, fyzická námaha, fajčenie, alkohol... Nutričná intervencia a náhrada Na Glukóza 10 %, NaCl i.v. Antiemetiká Ondansetron 4 – 8 mg i.v. každých 8 hodín ,alebo prometazín 12,5 – 25 mg per os/ i. m. každých 6 – 8 hodín na zmiernenie nevoľnosti a vracania Analgetiká Použitie opioidov (napr. morfín) alebo nesteroidových protizápalových liečiv (NSAID); dávkovanie podľa intenzity bolesti Zmätenosť , agitovanosť chlorpromazin, hydroxyzin, oxazepam Tachykardia/Hypertenzia bisoprolol, atenolol, labetalol Epileptické kŕče korekcia hyponatriémie, diazepam, clonazepam, magnézium sulfát Špecifická liečba Hemín Hemín 3 – 4 mg/kg intravenózne raz denne počas 4 dní siRNA liečba (Givosiran) 1x mesačne pri opakujúcich sa atakoch
6 www.herba.sk periférnou kanylou. Boli hlásené alergické reakcie vrátane anafylaxie, ale sú extrémne zriedkavé. Koagulopatie hlásené pri iných hémových prípravkoch sa pri Normosangu® nevyskytujú. Každá 250 mg dávka hému obsahuje 22,7 mg železa, čo je približne desatina železa v jednej jednotke krvi. Preťaženie železom je preto potenciálnym problémom iba u pacientov liečených často, počas mnohých rokov. Ataky počas tehotenstva a u dojčiacich žien boli liečené bez akýchkoľvek zjavných nežiaducich účinkov na matku alebo dieťa (1, 9, 11, 14). V liečbe APA je z neurologického pohľadu dôležitý manažment epileptických záchvatov, resp. status epilepticus. U pacientov so známou anamnézou AHP je dôležitý výber protizáchvatovej liečby (PZL), ktorým sa vyhýbame liekom, ktoré by mohli zvýšiť produkciu ALA a PBG (tab. 1). Opakujúce sa záchvaty Menej ako 10 % pacientov, ktorí majú akútny záchvat, má opakované akútne záchvaty. O ich liečbe by ste sa mali poradiť so špecializovaným porfýrickým centrom. Väčšina pacientov je liečená profylaktickým ľudským hemínom. Dlhodobá liečba hemínom zvyčajne prináša určitý úžitok, ale je len čiastočne účinná, pričom u mnohých pacientov sa naďalej vyskytujú záchvaty a hospitalizácie, ako aj oslabujúce príznaky, ako je bolesť, nevoľnosť a únava, ktoré majú výrazný negatívny vplyv na všetky aspekty ich života. Vedľajšie účinky, najmä ťažkosti s udržiavaním centrálneho venózneho prístupu a preťaženie pečene železom, znamenajú, že táto liečba nemôže pokračovať donekonečna. Hemín je potenciálne toxická molekula, ktorú po infúzii vstrebáva pečeň. Nedávno publikované dôkazy ukazujú, že pravidelné infúzie hemínu môžu spôsobiť chronický zápal pečene, čo môže prispieť k dlhodobému opakovaniu záchvatov. Transplantácia pečene je poslednou možnosťou pre najťažšie postihnutých pacientov s opakovanými záchvatmi, keď je dlhodobé užívanie hemínu slabo účinné alebo obmedzené stratou centrálneho venózneho prístupu alebo inými komplikáciami (9) Nové možnosti liečby Givosiran predstavuje novú liečbu na prevenciu opakovaných záchvatov, ktorá v klinických štúdiách preukázala vysokú účinnosť a prijateľný bezpečnostný profil. Ide o malú interferujúcu RNA (si-RNA) zameranú na inhibíciu ALAS1 génu, čo vedie k poklesu hladín ALA a PBG. V USA je schválená agentúrou FDA na liečbu AHP s opakovanými záchvatmi u dospelých pacientov. V Európe u detí nad 12 rokov a dospelých. Podávanie givosiranu v štúdiách 3. fázy výrazne znížilo frekvenciu akútnych atakov. Toto zlepšenie výrazne korelovalo so znížením hladín ALA a PBG v moči. Významná časť pacientov bola pri liečbe bez atakov. Odporúča sa podávať givosiran len u tých pacientov, ktorí majú opakované APA. Nemal by sa podávať u gravidných žien alebo mladých žien, ktoré plánujú graviditu, a to z dôvodu nedostatku dát. Odporúčaná dávka givosiranu je 2,5 mg/kg raz mesačne subkutánne (17, 18). Givosiran je indikovaný u pacientov, u ktorých sa vyskytujú opakované záchvaty (viac než 2 ataky v priebehu 6 mesiacov). Použitie analógov gonadoliberínu môže byť indikované u žien, kde výskyt APA je viazaný na menštruačný cyklus (9) Ortotopická transplantácia pečene môže byť použitá na liečbu pacientov s AIP. Referované prežívanie je pomerne vysoké (80 %). Vzhľadom na riziká, napr. trombóza arteria hepatica a pod. je indikovaná výlučne u pacientov s ťažkými opakovanými atakmi a výrazne zníženou kvalitou života. Z možností experimentálnej liečby sa skúša enzýmová substitučná liečba a génová terapia (HMBS gén). Prognóza AIP Ak sa AIP včas rozpozná a lieči, prognóza choroby je dobrá. Vzhľadom na riziká ochorenia, ako je napr. hepatocelulárny karcinóm, neurologické komplikácie a pod, pacient musí byť dispenzarizovaný a sledovaný počas celého života. V posledných rokoch sa mortalita ochorenia výrazne znížila vďaka skoršej diagnostike a liečbe, pričom novšie možnosti liečby, ako napr. génová terapia, sľubujú ešte lepšie prognostické výhľady pre pacientov.
www.herba.sk 7 Literatúra 1. Gonzalez-Mosquera LF, Sonthalia S. Acute Intermittent Porphyria. 2023 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 31613445. 2. Horie Y, Yasuoka Y, Adachi T. Clinical features of acute attacks, chronic symptoms, and long-term complications among patients with acute hepatic porphyria in Japan: a real-world claims database study. Orphanet J Rare Dis. 2023 Dec 8;18(1):384. 3. Wagner MEU, Frost M, Frystyk J. Acute hepatic porphyria in Denmark; a retrospective study. Orphanet J Rare Dis. 2025 Feb 28;20(1):93. doi: 10.1186/s13023-025-03536-3. PMID: 40022110; PMCID: PMC11871779. 4. Lei JJ, Li S, Dong BX, Yang J, Ren Y. Acute intermittent porphyria: a disease with low penetrance and high heterogeneity. Front Genet. 2024 Aug 12;15:1374965. doi: 10.3389/fgene.2024.1374965. PMID: 39188285; PMCID: PMC11345236. 5. Kizilaslan EZ, Ghadge NM, Martinez A, Bass M, Winayak R, Mathew M, Amin R, Khan M, Kizilbash N. Acute Intermittent Porphyria’s Symptoms and Management: A Narrative Review. Cureus. 2023 Mar 13;15(3):e36058. doi: 10.7759/cureus.36058. PMID: 37065381; PMCID: PMC10096751. 6. Ricci A, Di Pierro E, Marcacci M, Ventura P. Mechanisms of Neuronal Damage in Acute Hepatic Porphyrias. Diagnostics (Basel). 2021 Nov 26;11(12):2205. 7. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL. Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab. 2019 Nov;128(3):242-253. 8. Zheng X, Liu X, Wang Y, Zhao R, Qu L, Pei H, Tuo M, Zhang Y, Song Y, Ji X, Li H, Tang L, Yin X. Acute intermittent porphyria presenting with seizures and posterior reversible encephalopathy syndrome: Two case reports and a literature review. Medicine (Baltimore). 2018 Sep;97(36):e11665. 9. Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK, Balwani M. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review. Gastroenterology. 2023 Mar;164(3):484-491. doi: 10.1053/j.gastro.2022.11.034. Epub 2023 Jan 13. PMID: 36642627; PMCID: PMC10335308. 10. Dostupné na: https://www.msdmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/the-porphyrias/acute-porphyrias 11. Brůha R, 1, 2Vítek L, 3Šperl J, 4Urbánek P., Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP., Akutní porfyrie – diagnostika a léčba 12. Faigle R, Sutter R, Kaplan PW. Electroencephalography of encephalopathy in patients with endocrine and metabolic disorders. J Clin Neurophysiol. 2013 Oct;30(5):505-16. 13. Gandhi Mehta RK, Caress JB, Rudnick SR, Bonkovsky HL. Porphyric neuropathy. Muscle & Nerve. 2021;1–13. 14. Dostupné na: https://new.porphyrianet.org/en/content/treatment-acute-attack#01 15. Ruthirago, D., Julayanont, P., & Rassameehiran, S. (2016). Acute porphyrias and porphyric neuropathy. The Southwest Respiratory and Critical Care Chronicles, 4(15), 21-31. Retrieved from https://pulmonarychronicles.com/index.php/pulmonarychronicles/article/view/281 doi: 10.12746/swrccc2016.0415.197 16. The Drug Database for Acute Porphyria. The Norwegian Porphyria Centre (Napos). https://drugsporphyria.net/ accessed 1JAN2026. 17. Dickey AK, Leaf RK. Givosiran: a targeted treatment for acute intermittent porphyria. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024 Dec 6;2024(1):426-433. doi: 10.1182/hematology.2024000663. PMID: 39644007; PMCID: PMC11665593. 18. Sardh E, Harper P. RNAi therapy with givosiran significantly reduces attack rates in acute intermittent porphyria. J Intern Med. 2022 May;291(5):593-610. doi: 10.1111/joim.13443. Epub 2022 Jan 23. PMID: 35067977.
8 www.herba.sk Štandardný diagnosticko-terapeutický postup Edícia: Odborné odporúčania pre klinickú prax Metodické listy racionálnej farmakoterapie Vychádza od roku 1997 Redakčná rada Jozef Holomáň – vedúci redaktor Ján Bielik, Viliam Foltán, Ján Gajdošík, Jozef Glasa, Ľubomír Jurgoš, Gustav Kováč, Ľubica Slobodová, Dominik Tomek, Miroslav Žigrai Andrea Nýblová – výkonná redaktorka SZU, Limbová 12, 833 03 Bratislava, tel.: 02/59370 838, 02/59370 796, e-mail: jozef.holoman@szu.sk Vydáva Zdravotnícke vydavateľstvo HERBA, spol. s r. o., IČO 31 390 421, Bárdošova 3, 831 01 Bratislava, EV 5517/17, tel.: 02/5477 6683, www.herba.sk, občasník Autori: Ivica Lazúrová Juraj Krivuš Eva Feketeová Róbert Petrovič Korešpondujúci autor: Prof. MUDr. Ivica Lazúrová, DrSc., FRCP, FEFIM 1. interná klinika UPJŠ LF a UNLP Košice Trieda SNP 1 04011 Košice Tel: +421-55-6403954 E mail: ivica.lazurova@upjs.sk Recenzenti: Doc. MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD. PharmDr. Ľubica Slobodová
www.herba.skRkJQdWJsaXNoZXIy MTYxNjU3OA==